天天精选！实验室培育的微型肺：加速呼吸系统疾病研究
研究人员开发了一项尖端技术，该技术使用微芯片从人类胚胎干细胞 (hESC) 培养微型化“克隆”人肺，旨在更好地了解 COVID-19 等肺部感染。干细胞自我组织成复杂的“微肺”，复制了人类肺组织的复杂性。这允许对肺组织感染进行前所未有的高通量分析，消除使用不同患者样本时通常会出现的可变因素。该平台还可用于研究其他疾病和筛选新药，并为快速应对未来的流行病做好准备。（艺术家对实验室培养的迷你肺的概念。）
(资料图)
科学家们开发了一种细胞培养技术，可以在干细胞的微芯片上“克隆”微型人肺，为研究COVID-19等肺部感染提供了一种新方法。该技术揭示了肺泡细胞对SARS-CoV-2的脆弱性，并表明阻断特定信号通路可降低感染易感性。该平台在研究其他疾病、筛选药物以及快速应对未来流行病方面也具有潜在应用。
当我们开车去一个新的目的地时，我们通常会在按照指示行驶时调低音响的音量。本来是音乐的东西突然听起来像噪音，它干扰了我们的注意力。
我们对 COVID 等传染病如何影响人类肺部的理解同样被噪音所混淆。来自患者肺组织的数据因人而异，模糊了 SARS-CoV-2 究竟如何首先感染肺细胞的基本机制。这也是事后分析——就好像我们在试图绘制病毒从三个州回来的路线图。
通过从感染的第一刻开始研究基因相同的组织来降低变异性的噪音，可以照亮病原体采取的途径。哪些细胞被感染，何时感染？感染水平是多少，不同细胞类型有何不同？它在不同的条件下如何变化？
如果可以同时追踪数以千计的此类感染会怎样？它可能会彻底改变我们对感染和用于对抗它们的药物治疗的理解。
这就是能够在微芯片上培养微型器官的新技术的希望所在。洛克菲勒的 Ali Brivanlou 和 Charles M. Rice 的实验室合作改进了一个细胞培养技术平台，该平台可以从人类胚胎干细胞 (hESC) 中培育出基因相同的肺芽——产生我们呼吸器官的胚胎结构。他们的发现最近发表在《干细胞报告》杂志上。
人体微型肺
SARS-CoV-2（洋红色）感染人类多能干细胞体外衍生的人类微型肺的肺泡和气道组织（蓝色）。图片来源：洛克菲勒大学合成生物学实验室
当放置在一系列微芯片上并小心地加入定制的信号分子混合物时，hESC 会迅速将自身组织成具有完整组织复杂性的“微肺”。这些芽可以培养数以千计，从而可以在没有所有嘈杂变量的情况下对肺组织感染进行前所未有的高通量分析。
其结果是对具有人类肺部发育关键标志的肺组织进行无限制、快速且可扩展的访问，可用于追踪肺部感染和确定候选疗法。
“这些肺基本上是克隆的，”Ali Brivanlou 说。“它们具有完全相同的DNA签名。这样我们就不必担心一位患者的反应与另一位患者不同。量化使我们能够保持遗传信息不变并测量关键变量——病毒。”
打造更好的迷你肺
胚胎干细胞是人体的 Ur 细胞。它们可以无限分裂以产生更多的干细胞或分化成任何其他组织。Brivanlou 的合成生物学实验室长期以来一直在探索它们的潜力。
Brivanlou 在COVID 大流行期间与洛克菲勒大学的同事 Charles M. Rice 联手：他的实验室拥有培养肺芽的微芯片技术，而 Rice 的实验室拥有用 SARS-CoV-2 感染它们并研究结果所需的必要生物安全许可。
2021 年，第一作者、Brivanlou 实验室的干细胞生物学家 Edwin Rosado-Olivieri 和当时莱斯病毒学和传染病实验室的博士后 Brandon Razooky 开始诱导细胞组织成更特殊的形式。干细胞不只是自行组织。他们需要一个密闭空间——比如微芯片井——以及激发变化的刺激。这些刺激来自四种主要的信号通路，这些通路可诱导干细胞分化为特定的细胞类型。
大约两周后，该小组的肺细胞形成了相同的芽，其分子特征与胎儿肺发育早期阶段的分子特征非常匹配——包括气道和肺泡的形成，这些结构在许多 COVID-19 重症患者中已知受损.
确定一个关键的罪魁祸首
从那时起，他们就利用该平台了解 SARS-CoV-2 如何感染不同的肺细胞。
肺泡是肺分支末端的小囊，负责管理每次呼吸时进行的气体交换：吸入氧气，排出二氧化碳。通过研究大量克隆的肺泡细胞，研究人员发现肺泡比气道细胞更容易感染 SARS-CoV-2，气道细胞是器官的守护者——抵御所有吸入威胁的第一道防线。如果病毒通过了它们，肺泡就会变成坐着的鸭??子。
病毒颗粒（蓝色）感染肺泡和气道组织（红色）的另一种视图。
他们还找到了一种成功的信号蛋白组合，用于产生最健壮的一批肺芽——角质形成细胞生长因子 (KGF) 和骨形态发生蛋白 4 (BMP4) 的混合物。两者都有助于细胞分化和生长。
有趣的是，BMP 途径有一个缺点。当他们将受感染的肺芽与 COVID 患者的死后组织进行比较时，他们发现 BMP 信号通路在两者中都被诱导，使组织更容易受到感染。阻断 BMP 通路使细胞不那么脆弱。
超越COVID
研究人员指出，该平台还可用于研究流感、RSV、肺部疾病和肺癌等疾病的机制。此外，它还可以用来筛选新药来治疗它们。
肺远不是唯一感兴趣的器官。Rosado-Olivieri 说：“我们工作的更广泛重点是了解细胞发育以制造合成器官和组织，我们可以使用这些器官和组织来模拟疾病和寻找治疗机制。” 肝脏、肾脏和胰腺都可能是下一个目标。
“该平台还将使我们能够更快、更准确地应对下一次大流行病，”Brivanlou 补充道。“我们可以快速利用这个平台使病毒可见，并比我们对 COVID 所做的更快地开发治疗方法。它可用于在人体组织中更直接地筛选药物、化合物、疫苗、单克隆抗体等。这项技术已准备好应对未来可能袭击我们的各种威胁。”
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